この問題は、自己に対する寛容がなぜ成立しているのかという問題の裏返しで、現代免疫学の最大の難問である。現在のところ、それに対する完全な答えはない。しかし、いくつかの可能性はある。「自己」の中の「非自己」、隔絶抗原第一は、免疫系にとって自己と認識されにくい状態におかれていた自己成分が漏れ出た、という可能性である。免疫系の働きが完成するのは、生後まもなくのことである。この時期に、もし体内にその抗原が存在しなかったり、隔離されていたりすれば、発生途上の免疫系によって自己として認識されず、寛容が成立しなくなるはずである。ことに胸腺という臓器には、ある種のバリアがあって、血液中の成分はあまり入ってこない。さらに内分泌臓器では、思春期以後になって初めて作り出すようなホルモンもある。未発達の内分泌臓器の細胞成分が、生後まもなくの時期の胸腺に流入する可能性は少ない。内分泌臓器は、免疫系の監視の目が届かないところで発達してゆくのである。
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